Genética

Mutações Genéticas - Doenças Genéticas

Segunda-feira, 31 de Maio de 2010

Síndrome Hutchinson-Gilford / Progeria

HISTÓRIA

 

Jonathan Hutchinson, foi o primeiro a descrever esta doença, em 1886. Em 1904, Hastings Gilford, realizou diferentes estudos a respeito do seu desenvolvimento e características. Desses factos resultou que a forma mais severa desta doença se denominasse Síndrome de Hutchinson-Gilford.

 

Progeria deriva do grego “geras”, que significa velhice.

 

Devido ao facto de ser uma doença muito rara e com uma esperança de vida tão curta, tem sido difícil e demorado o seu estudo. Só em 2003 foi descoberto o gene desta doença.

 

O QUE É ?

 

A Progeria é uma doença genética extremamente rara e fatal, estimando-se que afecte 1 em cada 4 a 8 milhões de nascimentos, em todo o mundo. Esta doença afecta ambos os sexos e todas as raças de igual forma.

Desde 1886, foram relatados mais de 130 casos.

 

Embora haja outros tipos de Progeria, a Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford é a mais vulgar e é, actualmente, considerada autossómica dominante, o que quer dizer que basta existir uma cópia alterada do gene para causar a doença.

 

A doença resulta de uma mutação, G608G, no exon 11 do gene LMNA (Lamin A), no cromossoma 1, e manifesta-se praticamente sempre em crianças que não têm qualquer historial desta doença na família. Foram estudados 2 casos de gémeos idênticos com a mesma doença e existem alguns casos em que parece existir um factor hereditário. No entanto, esta doença é considerada basicamente como uma mutação “de novo”.

 

O gene LMNA codifica as proteínas Prelamina A e Prelamina C, que se sabe serem muito importantes na estabilização da membrana interior do núcleo das células, sendo a base estrutural que mantém a célula em equilíbrio. Nas crianças com Progeria existe uma ligeira mutação do gene LMNA, que provoca uma produção anormal da proteína Prelamina A, chamada Progerina, que resulta do desaparecimento de cerca de 50 aminoácidos dentro da proteína Prelamina A. Esta alteração parece desestabilizar o núcleo das células, mudando a sua forma e sendo particularmente nociva para os tecidos sujeitos a forças físicas como os cardiovasculares e os musculares ligados ao esqueleto. A mutação do gene causa uma forma alterada tornando as células instáveis e danifica o núcleo, impedindo a regeneração dos tecidos e provocando a morte prematura das células.

 

Ainda está a ser estudada a razão que leva a que estas alterações provoquem os sintomas da Progeria. Nos estudos que têm vindo a ser efectuados, concluiu-se que esta ligeira mutação genética parece sempre ocorrer durante a mitose ou nos gâmetas dos progenitores na altura da fecundação. Em praticamente todos os casos apenas um par de bases em cerca de 25000 pares de bases de DNA que constituem o gene LMNA sofre a mutação.

 

Apesar da descoberta do gene que causa a doença ter sido primordial para o seu conhecimento e estudo, existem outras possíveis causas para os sintomas e progressão da doença, como:

 

A perda progressiva e acelerada das extremidades dos Telómeros que controlam o número de divisões nas células. Esta perca verifica-se tanto no envelhecimento progressivo normal como no patológico, ou seja, o encurtamento do telómero, a cada divisão celular, é uma espécie de “contador” do número de divisões celulares que se processam e, indirectamente, da duração da vida. Em todas as células existe, na parte final dos cromossomas, uma substância, telomerase, que impede que o DNA se desgaste à medida que se dão as divisões celulares. As células adultas não produzem a enzima telomerase, que reconstrói o telómero, por isso sempre que uma célula se divide o telómero encurta e assim decorre o processo normal de envelhecimento.

 

A helicase, enzima fundamental na replicação do DNA, também apresenta uma anomalia.

A esperança de vida destas crianças é muito curta e elas não se desenvolvem fisicamente, nem chegam à maturação sexual necessária para a reprodução.

 

A doença continua a ser estudada e pode dizer-se que cada caso dá uma nova “luz” no caminho para um maior conhecimento da doença. Existem, no entanto, ainda muitas questões em aberto para a sua compreensão total.

 

SINTOMAS

 

As crianças com Progeria nascem aparentemente saudáveis e só começam a evidenciar sintomas de envelhecimento prematuro entre os 18 e os 24 meses.

 

Tanto o desenvolvimento intelectual como a mobilidade não são afectados. Também o sistema imunológico funciona normalmente.

Existem alterações radiológicas e histopatológicas características da doença. A nível da estrutura do esqueleto, estas crianças apresentam osteoporose e escoliose. As restantes alterações incluem: a pele, com áreas de pele normal que alterna com zonas em que a epiderme apresenta um aumento de melanina da camada basal; a derme é delgada; no tecido subcutâneo existe perda de tecido adiposo; ao nível cardiovascular encontram-se placas ateromatosas nas artérias coronárias, na aorta e nas mesentéricas; calcificações das válvulas aórtica e mitral; fibroses; isquemia e enfarto do miocárdio. Nalguns casos verificam-se alterações das glândulas endócrinas, como atrofia das tiróides e interrupção da espermatogénese.

 

Os sintomas incluem:

  • deficiência de crescimento: perca de massa corporal e de cabelo, pele enrugada,
  • doenças cardiovasculares, rigidez nas articulações, aterosclerose generalizada.
  • Estas crianças têm uma predisposição genética para doenças cardíacas associadas ao envelhecimento, no entanto sintomas característicos de idade avançada como cataratas, Alzheimer, distúrbios senis, não têm sido registados.

traços característicos de uma criança com Progeria

 

As principais características que sobressaem fisicamente são:

  • Alopecia, perda de gordura subcutânea e osteólise;
  • Artrose;
  • Baixa estatura ou nanismo;
  • Cabelo rarefeito ou ausente (generalizado);
  • Clavícula ausente ou anormal;
  • Dificuldades na alimentação no lactente;
  • Envelhecimento prematuro;
  • Erupção tardia dos dentes;
  • Face estreita;
  • Fenótipo emagrecido;
  • Hipoplasia terminal dos dedos;
  • Luxação do quadril;
  • Micrognatia/retrognatia;
  • Mobilidade articular diminuída;
  • Pele fina;
  • Pilosidade corporal reduzida;
  • Puberdade tardia/hipogonadismo;
  • Sobrancelhas ausentes/rarefeitas;
  • Unhas dos pés finas/hipoplásicas;
  • Unhas finas/hipoplásicas/hiperconvexas;
  • Choro/voz anormal;
  • Fontanela grande;
  • Lábios finos;
  • Lóbulo do pavilhão auricular pequeno/hipoplásico.

Estas crianças, embora pertençam a diferentes grupos étnicos, são muito parecidas fisicamente. A esperança média de vida é de 13 anos, embora haja casos entre os 8 e os 21 anos. As causas de morte são normalmente problemas cardiovasculares e enfarte devido à aterosclerose.

 

TRATAMENTO

 

Não existem ainda tratamentos concretos para a doença propriamente dita, apenas tratamentos experimentais.

Para reduzir os efeitos da doença, são receitados medicamentos que visam tratar os sintomas:

  • Complexos vitamínicos;
  • Co-enzima Q-10;
  • Ácidos-Gordos;
  • Vitamina E;
  • Anti-Oxidantes;
  • Hormona do Crescimento;
  • Nitroglicerina;
  • Aspirina;
  • Cálcio;
  • Morfina.

Os médicos recomendam uma dieta regular em que sejam controlados os lípidos, muita actividade física, terapia física e ocupacional, hidroterapia. Estes doentes têm igualmente que fazer regularmente muitos exames médicos, para tentar controlar os sintomas da progressão da doença.

Relativamente a tratamentos experimentais têm sido investigados diversos, que estão já a ser aplicados aos doentes e outros que estão ainda em fase de investigação em animais.

 

De entre várias investigações, destaca-se o teste com a combinação de estatinas (usadas para diminuir a taxa de colesterol no sangue e prevenir riscos cardiovasculares) e aminobifosfonatos (para tratamento da osteoporose), que permitiu diminuir a toxicidade da progerina, em ratos, e assim atenuar o desenvolvimento da doença e prolongar a vida.

 

Um dos tratamentos que foi identificado, após a descoberta do gene, foi a utilização de inibidores de farnesiltransferase (FTIs) já usados para tratamento de cancro em crianças. O tratamento com este medicamento e respectivo estudo dos resultados, iniciou-se em 2007 e está a ser suportado pela PRF em parceria com o Hospital de Crianças de Boston e nele estão incluídos diversos doentes que se inscreveram. Este tratamento visa bloquear a produção de progerina e dessa forma tentar deter a progressão da doença.

 

 

Posteriormente iniciou-se e está a decorrer um segundo estudo, combinando um FTIs (Lonafarnib) mais dois medicamentos: Pravastatin, que é uma estatina (para baixar o colesterol e prevenir doenças cardiovasculares) e o ácido Zoledrónico, que é um bifosfonato (para a osteoporose e prevenção de fracturas ósseas em pessoas com alguns tipos de cancro). Estes 3 medicamentos combinados bloqueiam a produção da molécula de farnesil, que faz com que a progerina produza a doença. Desta forma, espera-se que o resultado seja conseguir deter a progressão da doença, enquanto se procuram mecanismos para a anular.

 

ORGANISMOS DE APOIO


A Fundação The Progeria Research Foundation (PRF) foi fundada em 1999 para encontrar a causa, tratamento e cura para a Progeria. Em 2009 lançou uma campanha para a divulgação dos sintomas da doença entre a comunidade médica e população em geral, a que chamou "Encontre as Outras 150". Existiam, à data da campanha, 52 crianças com Progeria, identificadas em 29 países, no entanto, os cientistas consideram que existem pelo menos mais 150 crianças ainda não identificadas. A Fundação pretende fornecer também a essas crianças, e respectivas famílias, serviços médicos e apoio. Além disso quanto mais casos forem estudados, maior será a hipótese de serem encontrados possíveis tratamentos. A Fundação financia testes clínicos, que estão a decorrer em Boston e pode ser contactada através do site “progeriaresearch.org” onde dispõe de toda a informação actualizada bem como inscrições para o programa de testes.

 

Fomentou igualmente a criação de um banco de DNA para a possibilidade de uma futura utilização, uma vez que a metodologia, testes e a compreensão existente actualmente relativamente a genes, mutações e doenças poderá melhor significativamente no futuro e será, portanto, importante poder aproveitar tudo o que anteriormente se conseguiu para futuros testes mais eficientes.

 

TESTES DE DIAGNÓSTICO

 

Alguns testes de diagnóstico, utilizados há alguns anos, tornaram-se obsoletos à medida que o conhecimento sobre a doença aumentou. O diagnóstico da progeria era fundamentalmente clínico e realizado em crianças que apresentassem os sinais iniciais da doença entre o primeiro e o segundo ano de vida. Verificavam-se as características radiológicas e histopatológicas descritas como sintomas de Progeria. Um sinal também comum a estes doentes é o aumento da excreção de ácido hialurónico na urina, no entanto, a partir de 2003, a sua medição foi considerada pouco fiável para diagnóstico da progeria.

 

Após ter sido identificado o gene mutado, a PRF criou um programa de testes para o diagnóstico.

Continua a ser feita uma primeira avaliação clínica, através da aparência física e do historial clínico, no entanto, após análise ao sangue da criança é agora possível detectar a presença do gene mutado. Isto permite, pela primeira vez desde a identificação do 1º caso, uma prova científica cabal de um diagnóstico de progeria.

 

Este teste permite igualmente a detecção da doença muito mais cedo e iniciar o tratamento precoce da doença. Terão igualmente que ser feitos diversos exames médicos para determinar a extensão da doença.

 

O teste de confirmação de que a criança é portadora de uma mutação genética esporádica (uma nova mutação) permite garantir aos progenitores que é muito pouco provável que a mesma condição genética se manifeste noutros filhos que venham a ter.

 

O teste prenatal não se justifica uma vez que é uma mutação “de novo” e portanto não herdada. Além de que estas crianças morrem antes da idade de se reproduzirem.

 

CURIOSIDADES

 

Diferentes mutações do mesmo gene LMNA são responsáveis por mais de dez distúrbios genéticos, incluindo 2 formas raras de distrofia muscular.

Um grupo de pesquisadores do departamento de Biologia da Universidade de Dallas, tem-se dedicado ao estudo dos telómeros e, utilizando a engenharia genética, criou uma cópia do gene envolvido na produção de telomerase, introduziu-o em células envelhecidas e verificou que ao fim de 24h estas células tinham produzido telomerase e ao fim de 2 anos se comportavam como células jovens, continuando a dividir-se e sem que os telómeros “encurtassem”. No entanto, isto é em laboratório porque na realidade não se sabe muito bem qual a melhor forma de o fazer com seres vivos. A hipótese seria introduzir o gene anexado a um vírus, mas até agora não se sabe ainda como deter a multiplicação das outras células como as cancerígenas que continuariam a multiplicar-se.

 

Noutra experiência, num laboratório farmacêutico em Filadélfia, verificaram que ratos com o sistema imunitário incompleto conseguiam “auto regenerar” os órgãos do corpo. Na fase de embrião ainda não existe sistema imunitário e as células têm a capacidade de se transformar em qualquer órgão, no entanto, também ainda não se sabe quais as células indiferenciadas embriónicas a utilizar para cada órgão e portanto a cura ainda está longe.

 

OBSERVAÇÕES

 

A informação sobre esta doença encontra-se muito desactualizada em inúmeros artigos consultados na Internet. O site mais fiável é o da “The Progeria Research Foundation (PRF)” embora não seja em português e haja alguma dificuldade na tradução de alguns termos técnicos actuais.

Felizmente que a Progeria afecta pouquíssimas crianças, no entanto, o interesse no seu estudo decerto estará também ligado ao facto da descoberta da cura para esta doença implicar também decerto na descoberta da forma de retardar os efeitos do envelhecimento dos seres humanos. Além disso, a descoberta de uma cura para a Progeria pode também trazer a forma de tratar ou curar doenças cardíacas, aterosclerose e outras associadas ao envelhecimento normal.

publicado por Equipa do Blog às 20:57

4 comentários:

preciso de ajuda, moro no acre e acredito ter um filho com esse problema.por favor estou desesperada me ajudme por favor.
eliana pinto de araujo a 12 de Julho de 2010 às 14:31
bem... a primeira coisa que pode fazer é contactar um médico para que este possa examinar o sangue do seu filho.

tambem poderá contactar a Fundação 'The Progeria Research Foundation' por mail. (info@progeriaresearch.org). eles podem fornecer ainda mais informaçoes e eles financiam testes clinicos em boston (EUA). mas para que eles possam fazer esses testes tem de contacta los primeiro.

aqui na nossa pagina tambem referimos alguns tratamentos que tentam diminuir os sintomas, na secção 'Tratamento'

espero que tenhamos sido uteis
Olá, espero que você já tenha encontrado ajuda, de qualquer forma, vou te mandar um link de contato com uma campanha global da Progeria. Segue abaixo.
Boa sorte!

http://www.findtheother150.org/assets/files/Portuguese%20Find%20the%20Other%20150.pdf

Caroline a 1 de Dezembro de 2010 às 22:56
Olá, vi seu comentario em um blog a respeito da sindrome, você já teve o diagnostico do seu filho? sou estudante de enfermagem em são paulo e estou fazendo pesquisa sobre a doença, me interessou seu comentario pois através das pesquisas ainda não havia caso da doença no Brasil, ou os casos que tinham ja ha um bons anos atras. meu e-mail é mayara.sanchess@hotmail.com
mayara pereira sanches a 22 de Novembro de 2013 às 19:25

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